Anexo 13 Productos sanitarios para diagnóstico in vitro

PARTE A

EVALUACIÓN DEL FUNCIONAMIENTO Y ESTUDIOS DEL FUNCIONAMIENTO

1. EVALUACIÓN DEL FUNCIONAMIENTO

La evaluación del funcionamiento de un producto es un proceso continuo por el que se evalúan y analizan los datos para demostrar la validez científica, el funcionamiento analítico y el funcionamiento clínico del producto en función de su finalidad prevista según lo indicado por el fabricante. Para planificar, llevar a cabo de manera continuada y documentar una evaluación del funcionamiento, el fabricante deberá establecer y actualizar un plan de evaluación del funcionamiento. El plan de evaluación del funcionamiento deberá especificar las características y el funcionamiento del producto y el proceso y los criterios aplicados para generar las pruebas clínicas necesarias.

La evaluación del funcionamiento será exhaustiva y objetiva, considerando tanto los datos favorables como los desfavorables.

Su profundidad y amplitud será proporcional y adecuada a las características del producto, incluyendo los riesgos, la clase de riesgo, su funcionamiento y su finalidad prevista.

1.1. Plan de evaluación del funcionamiento

Como norma general, el plan de evaluación del funcionamiento incluirá al menos:

- la indicación de la finalidad prevista del producto,

- la indicación de las características del producto tal como se describe en el anexo I, capítulo II, sección 9, y en el anexo I, capítulo III, sección 20.4.1, letra c),

- la indicación del analito o marcador que ha de determinar el producto,

- la indicación del uso previsto del producto,

- una identificación de materiales de referencia certificados o de procedimientos de medición de referencia que permitan la trazabilidad metrológica,

- una identificación clara de los grupos de pacientes destinatarios específicos con indicaciones, limitaciones y contraindicaciones claras,

- una identificación de los requisitos generales de seguridad y funcionamiento que se establecen en el anexo I, secciones 1 a 9, que precisan del apoyo de datos pertinentes sobre su validez científica y sobre el funcionamiento analítico y clínico,

- una especificación de los métodos, incluidas las herramientas estadísticas adecuadas, empleados para el examen del funcionamiento analítico y clínico del producto, y de las limitaciones del producto y de la información proporcionada,

- una descripción de la tecnología más actualizada, incluida una identificación de las normas pertinentes existentes, especificaciones comunes, documentos de orientación o buenas prácticas,

- la indicación y detalle de los parámetros que se hayan de utilizar para determinar, sobre la base de los avances más recientes de la medicina, si es aceptable la relación beneficio-riesgo para la finalidad o finalidades previstas del producto, así como para su funcionamiento analítico y clínico,

- en el caso de programas informáticos que se consideren un producto, una identificación y detalles de bases de datos de referencia y otras fuentes de datos utilizadas como base para su toma de decisiones,

- un esquema de las diferentes fases de desarrollo, incluida la secuencia y los medios de determinación de la validez científica, el funcionamiento analítico y clínico, incluida una indicación de aspectos importantes y una descripción de criterios de aceptación potenciales,

- la planificación del seguimiento del funcionamiento poscomercialización a que se refiere la parte B del presente anexo.

En caso de que no se considere conveniente incluir alguno de los elementos mencionados anteriormente en el plan de evaluación del funcionamiento debido a las características concretas del producto, se justificará debidamente en el plan.

1.2. Demostración de la validez científica y del funcionamiento analítico y clínico:

Como principio metodológico general, el fabricante:

- definirá mediante una revisión sistemática de la literatura científica los datos disponibles pertinentes para el producto y su finalidad prevista e indicará cualquier cuestión o laguna no resuelta en los datos,

- valorará todos los datos pertinentes evaluando su adecuación para determinar la seguridad y el funcionamiento del producto,

- generará cualesquiera datos nuevos o adicionales necesarios para tratar las cuestiones pendientes.

1.2.1. Demostración de la validez científica

El fabricante demostrará la validez científica basándose en una de las fuentes siguientes o en una combinación de estas:

- información pertinente sobre la validez científica de productos que midan el mismo analito o marcador,

- literatura científica (revisada por pares),

- opiniones o posiciones de consenso de expertos procedentes de asociaciones profesionales pertinentes,

- resultados de estudios de prueba de concepto,

- resultados de estudios del funcionamiento clínico.

La validez científica del analito o del marcador se demostrará y documentará en el informe de validez científica.

1.2.2. Demostración del funcionamiento analítico

El fabricante deberá demostrar el funcionamiento analítico del producto con arreglo a todos los parámetros descritos en el anexo I, sección 9.1, letra a), a menos que una omisión pueda justificarse por no ser aplicable.

Como norma general, el funcionamiento analítico se demostrará mediante estudios del funcionamiento analítico.

En el caso de nuevos marcadores u otros marcadores sin materiales de referencia certificados o procedimientos de medición de referencia, puede que no sea posible demostrar su veracidad. Si no existen métodos comparativos, podrán utilizarse otros enfoques que demuestren ser adecuados como la comparación con otros métodos bien documentados o con la norma de referencia compuesta. En caso de no existir otros enfoques, será preciso un estudio del funcionamiento clínico en que se compare el funcionamiento del nuevo producto con las prácticas clínicas habituales actuales.

El funcionamiento analítico se demostrará y documentará en el informe del funcionamiento analítico.

1.2.3. Demostración del funcionamiento clínico

El fabricante deberá demostrar el funcionamiento clínico del producto en relación con todos los parámetros descritos en el anexo I, sección 9.1, letra b), a menos que una omisión pueda justificarse por no ser aplicable.

La demostración del funcionamiento clínico de un producto se basará en una o varias de las siguientes fuentes:

- los estudios del funcionamiento clínico,

- literatura científica revisada por pares,

- experiencia publicada adquirida con los análisis de diagnóstico habituales.

Se realizarán estudios del funcionamiento clínico salvo que se presente la debida justificación para basarse en otras fuentes de datos del funcionamiento clínico.

El funcionamiento clínico se demostrará y documentará en el informe del funcionamiento clínico.

1.3. Pruebas clínicas e informe de evaluación del funcionamiento

1.3.1. El fabricante evaluará todos los datos pertinentes de validez científica, funcionamiento analítico y funcionamiento clínico para verificar la conformidad de su producto con los requisitos generales de seguridad y funcionamiento mencionados en el anexo I. El volumen y la calidad de esos datos permitirán al fabricante evaluar de manera cualificada si el producto va a lograr el beneficio o beneficios clínicos previstos y la seguridad prevista cuando se utilicen con la finalidad prevista por el fabricante. Los datos y conclusiones extraídos de dicha evaluación constituirán las pruebas clínicas de dicho producto. Las pruebas clínicas deberán demostrar científicamente que el beneficio o beneficios clínicos previstos y la seguridad prevista se lograrán de acuerdo con los conocimientos más recientes de la medicina.

1.3.2. Informe de evaluación del funcionamiento

Las pruebas clínicas se documentarán en un informe de evaluación del funcionamiento. Dicho informe incluirá el informe de validez científica, el informe del funcionamiento analítico, el informe del funcionamiento clínico y una evaluación de esos informes que permita una demostración de las pruebas clínicas.

El informe de evaluación del funcionamiento incluirá, en particular:

- la justificación del planteamiento adoptado para reunir las pruebas clínicas,

- la metodología de búsqueda de literatura, el protocolo de búsqueda de literatura y el informe de búsqueda de literatura de una revisión de la literatura,

- la tecnología en que se basa el producto, la finalidad prevista del producto y toda declaración realizada sobre el funcionamiento o la seguridad del producto,

- la naturaleza y la amplitud de los datos de validez científica, funcionamiento analítico y funcionamiento clínico que se hayan evaluado,

- las pruebas clínicas como los funcionamientos aceptables frente a los últimos avances en medicina,

- cualesquiera nuevas conclusiones derivadas de informes de seguimiento del funcionamiento poscomercialización con arreglo a la parte B del presente anexo.

1.3.3. Las pruebas clínicas y su evaluación en el informe de evaluación del funcionamiento se actualizarán a lo largo del ciclo de vida del producto de que se trate con datos obtenidos de la aplicación del plan de seguimiento del funcionamiento poscomercialización del fabricante con arreglo a la parte B del presente anexo, como parte del sistema de la evaluación del funcionamiento y del sistema de seguimiento poscomercialización a que se refiere el artículo 10, apartado 9. El informe de evaluación del funcionamiento formará parte de la documentación técnica. Tanto los datos favorables como los datos desfavorables que se hayan tenido en cuenta en la evaluación del funcionamiento deberán incluirse en la documentación técnica.

2. ESTUDIOS DEL FUNCIONAMIENTO CLÍNICO

2.1. Objetivo de los estudios del funcionamiento clínico

El objetivo de los estudios del funcionamiento clínico es establecer o confirmar aspectos de dicho funcionamiento que no se puedan determinar mediante estudios del funcionamiento analítico, literatura o experiencia previa adquirida con los análisis de diagnóstico habituales. Esta información se utiliza para demostrar que se cumplen los correspondientes requisitos generales de seguridad y funcionamiento en relación con el funcionamiento clínico. Cuando se realicen estudios del funcionamiento clínico, los datos obtenidos se utilizarán en el proceso de evaluación del funcionamiento y formarán parte de las pruebas clínicas relativas al producto.

2.2. Consideraciones éticas respecto a los estudios del funcionamiento clínico

Todas las fases del estudio del funcionamiento clínico, desde la primera consideración de la necesidad y la justificación del estudio hasta la publicación de los resultados, se llevarán a cabo con arreglo a principios éticos reconocidos.

2.3. Métodos de estudio del funcionamiento clínico

2.3.1. Tipo de diseño del estudio del funcionamiento clínico

Los estudios del funcionamiento clínico estarán diseñados de tal modo que se aproveche al máximo la pertinencia de los datos y se minimicen los posibles sesgos.

2.3.2. Plan de estudio del funcionamiento clínico

Los estudios del funcionamiento clínico se realizarán sobre la base de un plan de estudio del funcionamiento clínico.

Este plan definirá la justificación, los objetivos, el diseño, y los análisis, la metodología, la supervisión, la realización y los registros propuestos del estudio del funcionamiento clínico. En particular, incluirá la siguiente información:

a) el número de identificación único del estudio del funcionamiento clínico, número al que se refiere el artículo 66, apartado 1;

b) la identificación del promotor, incluyendo el nombre, domicilio social y datos de contacto del promotor y, en su caso, el nombre, la dirección del domicilio social y los datos de contacto de su persona de contacto o representante legal con arreglo al artículo 58, apartado 4, establecido en la Unión;

c) información sobre el investigador o los investigadores, en concreto, el investigador principal, el coordinador y otros investigadores; sus cualificaciones; datos de contacto y centro o los centros de investigación, como número, cualificación, datos de contacto y, en el caso de productos para autodiagnóstico, la ubicación y el número de profanos que intervengan;

d) la fecha de inicio y la duración prevista del estudio del funcionamiento clínico;

e) la identificación y descripción del producto, su finalidad prevista, el analito o los analitos o el marcador o los marcadores, la trazabilidad metrológica y el fabricante;

f) información sobre el tipo de muestras objeto de investigación;

g) un resumen general del estudio del funcionamiento clínico, su tipo de diseño, como observacional, intervencionista, junto con sus objetivos e hipótesis y una referencia a los últimos avances en diagnostico y/o medicina;

h) una descripción de los riesgos y los beneficios esperados del producto y del estudio del funcionamiento clínico en el contexto de los últimos avances en práctica clínica, y con la excepción de los estudios que utilicen muestras sobrantes, los procedimientos médicos implicados y la gestión de los pacientes;

i) las instrucciones de uso del producto o el protocolo de ensayo, la formación necesaria y la experiencia del usuario, los procedimientos de calibración y medios de control adecuados, la indicación de cualquier otro producto, producto sanitario, medicamento u otros artículos que se hayan de incluir o excluir y las especificaciones sobre comparadores o métodos comparativos usados como referencia;

j) la descripción y la justificación del diseño del estudio del funcionamiento clínico, su solidez y validez científica, incluido el diseño estadístico, y detalles sobre las medidas que se hayan de tomar para minimizar los sesgos, como la aleatorización, y la gestión de posibles factores que induzcan a confusión;

k) el funcionamiento analítico de conformidad con el anexo I, capítulo II, sección 9.1, letra a), con justificación de cualquier omisión;

l) los parámetros del funcionamiento clínico con arreglo al anexo I, sección 9.1, letra b), que han de determinarse, con justificación de cualquier omisión; y, con la excepción de los estudios que utilicen muestras sobrantes, los resultados o criterios clínicos especificados (primarios/secundarios) empleados con una justificación y las posibles implicaciones que puedan tener las decisiones de gestión para la salud individual o pública;

m) información sobre la población del estudio del funcionamiento: detalles sobre los sujetos de ensayo, criterios de selección, tamaño de la población del estudio del funcionamiento, representatividad de la población de referencia y, en su caso, información sobre sujetos vulnerables implicados, como niños, embarazadas, inmunodeprimidos o ancianos;

n) información relativa al uso de datos procedentes de bancos de muestras sobrantes, bancos genéticos o de tejidos, registros de pacientes o de enfermedades, etc. con una descripción de la fiabilidad y la representatividad y del planteamiento del análisis estadístico; garantía de un método pertinente para determinar la verdadera situación clínica de las muestras de los pacientes;

o) plan de supervisión;

p) gestión de datos;

q) algoritmos de decisión;

r) la política en relación con las modificaciones, incluidas las realizadas con arreglo al artículo 71, o desviaciones con respecto al plan del estudio del funcionamiento clínico, con una clara prohibición del uso de exenciones de dicho plan;

s) responsabilidad en relación con el producto, en particular, control de acceso al producto, seguimiento en relación con el producto utilizado en el estudio del funcionamiento clínico y la devolución de los productos no utilizados, caducados o que funcionen mal;

t) declaración de conformidad con los principios éticos reconocidos para las investigaciones médicas en seres humanos y las buenas prácticas clínicas en el ámbito de los estudios del funcionamiento clínico, así como con los requisitos normativos aplicables;

u) descripción del procedimiento de consentimiento informado, que incluya una copia de la hoja de información al paciente y los formularios de consentimiento;

v) procedimientos de registro y notificación de la seguridad, incluidas las definiciones de acontecimientos registrables y notificables, y procedimientos y plazos de notificación;

w) criterios y procedimientos para la suspensión o finalización anticipada del estudio del funcionamiento clínico;

x) criterios y procedimientos para el seguimiento de sujetos de ensayo una vez completado un estudio del funcionamiento, procedimientos para el seguimiento de sujetos de ensayo en el caso de suspensión o finalización anticipada, procedimientos para el seguimiento de sujetos que hayan retirado su consentimiento y procedimientos para los sujetos de ensayo de los que no se pueda hacer seguimiento;

y) procedimientos para la comunicación de resultados de pruebas fuera del estudio, incluida la comunicación de resultados de pruebas a los sujetos del estudio del funcionamiento;

z) políticas relativas a la elaboración del informe del estudio del funcionamiento clínico y a la publicación de resultados con arreglo a los requisitos legales y principios éticos mencionados en la sección 2.2;

aa) lista de características técnicas y funcionales del producto en la que se indiquen las cubiertas por el estudio del funcionamiento;

ab) bibliografía.

Si una parte de la información a que se refiere el párrafo segundo se presenta en un documento separado, deberá indicarse en el plan de estudio del funcionamiento clínico. Para los estudios que utilicen muestras sobrantes, las letras u), x), y) y z) no serán de aplicación.

En caso de que no se considere oportuna la inclusión de alguno de los elementos a que se refiere el párrafo segundo en el plan del estudio del funcionamiento clínico debido al diseño concreto elegido para el estudio, como puede ser el uso de muestras sobrantes frente a estudios intervencionistas del funcionamiento clínico, deberá presentarse una justificación.

2.3.3. Informe del estudio del funcionamiento clínico

El informe del estudio del funcionamiento clínico, firmado por un médico u otro responsable autorizado, contendrá información documentada sobre el plan del protocolo del estudio del funcionamiento clínico, los resultados y las conclusiones del estudio del funcionamiento clínico, incluidos los datos negativos. Los resultados y conclusiones serán transparentes, sin sesgos y clínicamente pertinentes. El informe deberá contener suficiente información para permitir a un lector independiente comprenderlo sin recurrir a otros documentos. Contendrá asimismo, en su caso, las enmiendas o desviaciones del protocolo y las exclusiones de datos, con su adecuada justificación.

3. OTROS ESTUDIOS DEL FUNCIONAMIENTO

Por analogía, se documentarán el plan de estudio del funcionamiento a que se refiere la sección 2.3.2 y el informe del estudio del funcionamiento a que se refiere la sección 2.3.3 para estudios del funcionamiento distintos a los estudios del funcionamiento clínico.

PARTE B

SEGUIMIENTO DEL FUNCIONAMIENTO POSCOMERCIALIZACIÓN

4. El seguimiento del funcionamiento poscomercialización se entenderá como un proceso continuo consistente en actualizar la evaluación del funcionamiento a que se refieren el artículo 56 y la parte A del presente anexo, y se tratará específicamente en el plan de seguimiento poscomercialización del fabricante. Al llevar a cabo el seguimiento del funcionamiento poscomercialización, el fabricante recogerá y evaluará de manera proactiva datos de funcionamiento y datos científicos pertinentes del uso de un producto que lleve el marcado CE y que se comercialice o ponga en servicio con arreglo a su finalidad prevista establecida en el correspondiente procedimiento de evaluación de la conformidad, con el fin de confirmar la seguridad, el funcionamiento y la validez científica durante toda la vida útil prevista del producto, de garantizar la aceptabilidad continua de la relación beneficio-riesgo y de detectar riesgos emergentes sobre la base de pruebas objetivas.

5. El seguimiento del funcionamiento poscomercialización se llevará a cabo con arreglo a un método documentado establecido en un plan de seguimiento del funcionamiento poscomercialización.

5.1. El plan de seguimiento del funcionamiento poscomercialización especificará los métodos y procedimientos para recoger y evaluar de manera proactiva datos de seguridad, del funcionamiento y científicos con el objeto de:

a) confirmar la seguridad y el funcionamiento del producto a lo largo de toda su vida útil prevista;

b) identificar riesgos anteriormente desconocidos o límites del funcionamiento y contraindicaciones;

c) detectar y analizar riesgos emergentes sobre la base de pruebas objetivas;

d) garantizar la aceptabilidad continua de las pruebas clínicas y de la relación beneficio-riesgo a la que se refieren el anexo I, capítulo I, secciones 1 y 8, y

e) identificar los posibles usos indebidos sistemáticos.

5.2. El plan de seguimiento del funcionamiento poscomercialización incluirá como mínimo:

a) los métodos y procedimientos generales del seguimiento del funcionamiento poscomercialización que deban aplicarse, como la recopilación de la experiencia clínica adquirida, las informaciones procedentes de los usuarios, la revisión de la bibliografía científica y otras fuentes de datos del funcionamiento o científicos;

b) los métodos y procedimientos específicos del seguimiento del funcionamiento poscomercialización que deban aplicarse, como ensayos interlaboratorios y otras actividades de garantía de la calidad, estudios epidemiológicos, evaluación de pacientes adecuados o registros de enfermedades, bancos de datos genéticos o estudios del funcionamiento clínico poscomercialización;

c) una justificación de la adecuación de los métodos y procedimientos a los que se refieren las letras a) y b);

d) una referencia a las partes pertinentes del informe de evaluación del funcionamiento a que se refiere el presente anexo, sección 1.3, y a la gestión de riesgos a que se refiere el anexo I, sección 3;

e) los objetivos específicos que debe abordar el seguimiento del funcionamiento poscomercialización;

f) una evaluación de los datos del funcionamiento relativos a productos equivalentes o similares y de los últimos avances;

g) la referencia a las especificaciones comunes pertinentes, las normas armonizadas cuando sean utilizadas por el fabricante y las directrices pertinentes sobre el seguimiento del funcionamiento poscomercialización, y

h) un calendario detallado y debidamente justificado de las actividades del seguimiento del funcionamiento poscomercialización, como el análisis de los datos recogidos en ese seguimiento y la elaboración de informes, que deba seguir el fabricante.

6. El fabricante analizará las conclusiones del seguimiento del funcionamiento poscomercialización y documentará los resultados en un informe de evaluación del seguimiento del funcionamiento poscomercialización que actualizará el informe de evaluación del funcionamiento y formará parte de la documentación técnica.

7. Las conclusiones del informe de evaluación del seguimiento del funcionamiento poscomercialización se tendrán en cuenta para la evaluación del funcionamiento a que se refieren el artículo 56 y la parte A del presente anexo y en la gestión de riesgos a que se refiere el anexo I, sección 3. Si el seguimiento del funcionamiento poscomercialización revela la necesidad de medidas preventivas o correctivas, el fabricante deberá aplicarlas.

8. Si no se considera oportuno para un producto específico el seguimiento del funcionamiento poscomercialización, deberá presentarse una justificación y documentarla en el marco del informe de evaluación del funcionamiento.